盐酸非索非那定片

【药品名称】

通用名称:盐酸非索非那定片

商品名称:瑞菲

英文名称:Fexofenadine  Hydrochloride  Tablets

汉语拼音:Yansuanfeisuofeinading  Pian

【成份】

本品主要成份为盐酸非索非那定,其化学名称为:a,a-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-苯乙酸盐酸盐。

分子式:C32H39NO4•HCl

分子量:538.13

【性    状】

本品为白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显类白色。

【适 应 症】

1.季节性过敏性鼻炎

适用于缓解成人和6岁及6岁以上儿童的季节性过敏性鼻炎相关的症状。如打喷嚏,流鼻涕,鼻、上颚、咽喉发痒,眼睛发痒、潮湿、发红。

2.慢性特发性荨麻疹

适用于治疗成人和6岁及6岁以上儿童的慢性特发性荨麻疹的皮肤症状,能够减轻瘙痒和风团的数量。

【规    格】

60mg

【用法用量】

1.季节性过敏性鼻炎

成人、12岁及12岁以上的儿童,盐酸非索非那定的推荐剂量为60mg(1片),一日2次,或180mg(3片)一日1次。肾功能不全的患者推荐起始剂量为60mg(1片),一日1次。

6至11岁儿童,盐酸非索非那定的推荐剂量为30mg(半片),一日2次。肾功能不全的儿童患者推荐起始剂量30mg(半片),一日1次。

2. 慢性特发性荨麻疹

成人、12岁及12岁以上的儿童,盐酸非索非那定的推荐剂量为60mg(1片),一日2次。肾功能不全的患者推荐起始剂量为60mg(1片),一日1次。

6至11岁儿童,盐酸非索非那定的推荐剂量为30mg(半片),一日2次。肾功能不全的儿童患者推荐起始剂量30mg(半片),一日1次。

【不良反应】

除国外研究中出现的不良反应(如下)外,本品在中国人进行的临床试验中尚观察到轻度肝功能改变(季节性过敏性鼻炎试验病例66例,用药前后表现为胆红素检测的平均值有所升高,但均无临床意义;慢性特发性荨麻疹试验病例71例,用药前后有明显变化的是谷草转氨酶、肌酐,表现为谷草转氨酶及肌酐检测的平均值有所下降,但均无临床意义。仅有1例(1.4%)γ-谷氨酰转肽酶异常,但此病例该项指标经随访后恢复正常。)、心电图异常(季节性过敏性鼻炎试验病例66例,均无异常;慢性特发性荨麻疹71例,仅有1例(1.4%)心电图检查中QRS间期在治疗后延长,但经随访后恢复正常。)。

国外研究中出现的不良反应如下:

1.季节性过敏性鼻炎

安慰剂对照的季节性过敏性鼻炎临床试验中,2461名12岁及12岁以上患者接受了盐酸非索非那定20mg至240mg一日2次的治疗,盐酸非索非那定与安慰剂不良反应相似。

安慰剂对照的季节性过敏性鼻炎临床试验中,570名12岁及12岁以上患者接受了盐酸非索非那定120mg或180mg一日1次治疗,盐酸非索非那定与安慰剂不良反应相似。

以上研究表明,不良反应的发生率,包括嗜睡,都不是剂量相关性的,并且在各种年龄、性别和种族组之间是相似的。

每次60mg,每日2次口服盐酸非索非那定发生率大于1%且较安慰剂高的不良反应

不良反应

非索非那定60mg

每日2次(n=679)

安慰剂

每日2次(n=671)

病毒感染(感冒、流感)

2.5%

1.5%

恶心

1.6%

1.5%

痛经

1.5%

0.3%

嗜睡

1.3%

0.9%

消化不良

1.3%

0.6%

疲倦

1.3%

0.9%

 

 

每日1次口服盐酸非索非那定片180mg发生率大于2%的不良反应

不良反应

盐酸非索非那定180mg

每日1次(n=283)

安慰剂

每日1次(n=293)

头痛

10.6%

7.5%

上呼吸道感染

3.2%

3.1%

背痛

2.8%

1.4%

 

实验室异常的发生频率和数量在盐酸非索非那定组和安慰剂治疗组是相似的。

在美国和加拿大进行的季节性过敏性鼻炎安慰剂对照试验中,6~11岁儿童患者发生的不良反应如下:

 

不良反应

盐酸非索非那定30mg

每日2次(n=209)

安慰剂

(n=229)

头痛

7.2%

6.6%

意外损伤

2.9%

1.3%

咳嗽

3.8%

1.3%

发热

2.4%

0.9%

疼痛

2.4%

0.4%

中耳炎

2.4%

0.0%

上呼吸道感染

4.3%

1.7%

 

2.慢性特发性荨麻疹

12岁及12岁以上患者在安慰剂对照下慢性特发性荨麻疹研究报告的不良反应发生率与季节性过敏性鼻炎研究报告的不良反应发生率相似。

安慰剂对照的慢性特发性荨麻疹的临床验证,包括726名12岁及12岁以上患者接受盐酸非索非那定剂量为20mg至240mg每日2次治疗,盐酸非索非那定不良反应与安慰剂相似。下表列出了在美国、加拿大盐酸非索非那定60mg每日2次与安慰剂对照,临床验证普遍比安慰剂高的、发生率大于2%的不良反应如下:

 

不良反应

盐酸非索非那定60mg

每日2次(n=186)

安慰剂

(n=178)

背痛

2.2%

1.1%

鼻窦炎

2.2%

1.1%

眩晕

2.2%

0.6%

嗜睡

2.2%

0.0%

 

【禁    忌】

对本品成份过敏者禁用。

【注意事项】

不应与铝、镁抗酸剂短时间内同时服用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品在动物未表现明显的致畸作用,大鼠口服人用最大剂量3倍剂量时,观察到幼崽体重增长和存活率剂量相关性下降。

由于对怀孕妇女未进行充分的、良好对照研究,因此在怀孕期间只有当潜在的利益远大于对胎儿的危害时才能使用盐酸非索非那定。

对哺乳期妇女未进行充分的、良好对照的研究。因为许多药物均可以经乳汁分泌,哺乳期妇女应慎用盐酸非索非那定。

【儿童用药】

盐酸非索非那定对6岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未建立。

【老年用药】

尚不能确定老年患者与年轻患者的反应是否有差异。但是由于该药物经肾脏充分排泄,肾功能损伤的患者药物毒性反应发生的危险性有可能增加。而老年患者很可能有肾功能的下降,因此剂量的选择需谨慎,必要时需要进行肾功能监测。

【药物相互作用】

1.与红霉素和酮康唑的药物间相互作用:

盐酸非索非那定虽然表现出较小的肝脏代谢率(5%),但当与红霉素、酮康唑作用时会导致盐酸非索非那定的血药浓度升高。盐酸非索非那定对红霉素和酮康唑的药代动力学没有影响。

在分别研究盐酸非索非那定与红霉素或酮康唑作用的试验中,健康志愿者(每个研究实验中n=24)服用盐酸非索非那定120mg一日2次(是一日2次推荐剂量的两倍)与红霉素500mg每8小时一次或酮康唑400mg每日1次,结果表明患者单独服用盐酸非索非那定或与红霉素、酮康唑作用的副作用或QTc间隔无差异。这些研究的结果总结如下表:

健康志愿者每12小时120mg盐酸非索非那定(推荐日剂量的2倍)和下列药物同时给药7天后对稳态盐酸非索非那定药代动力学的影响(n=24)

共同给药

CmaxSS

AUCss(0-12H)

红霉素(每8小时500mg)

+82%

+109%

酮康唑(每日400mg)

+135%

+164%

 

血药浓度水平改变是在足够和良好对照的临床验证所得血药浓度的范围内。

这些相互作用的机制是经充分的原位和体内、体外动物模型验证过的。研究表明酮康唑或红霉素与盐酸非索非那定共同用药,可促进盐酸非索非那定的胃肠道吸收。体内动物研究表明其不仅能促进吸收,酮康唑同时能减少盐酸非索非那定的胃肠道分泌,而红霉素尚可能降低其胆道分泌。

2.与抗酸剂间的药物相互作用:

15分钟内与铝、镁抗酸剂一起服用120mg盐酸非索非那定(2×60mg)会使盐酸非索非那定AUC降低41%,Cmax降低43%。因此不应将盐酸非索非那定与铝、镁抗酸剂在相差不多的时间内同时服用。

【药物过量】

盐酸非索非那定过量服用的报道罕见,并且这方面信息很少。然而,有眩晕、嗜睡和口干的报道。单剂量服用盐酸非索非那定达800mg(此剂量水平有6名健康志愿者)、690mg一日2次给药一个月(此剂量水平有3名健康志愿者)或240mg一日1次给药一年(此剂量水平有234名健康志愿者)与安慰剂相比无临床显著的不良反应发生。

在过量服用时,应考虑采取标准的措施去除尚未吸收的药物。建议采取对症处理和支持疗法。

资料表明,在服用盐酸非索非那定后,血液透析疗法不能有效去除血液中的盐酸非索非那定(1.7%被去除)。

【药理毒理】

药理作用

盐酸非索非那定是具有选择性外周H1受体拮抗作用的抗组胺药物。非索非那定在大鼠中抑制组胺从腹膜肥大细胞释放。在实验动物中,未观察到抗胆碱、α1-肾上腺素或β-肾上腺素受体阻断作用,也未观察到镇静或其它对中枢神经系统作用。本品不能通过血-脑脊液屏障。

毒理作用

对QTC的影响:狗口服盐酸非索非那定一天2次,剂量30 mg/kg(血浆中原药浓度相当于推荐成人最大口服剂量下的9倍),家兔静脉注射10 mg/kg(血浆中原药浓度相当于推荐成人最大口服剂量下的20倍),给药1小时,没有出现QTC延长。对钙通道流、延迟性钾通道流、豚鼠肌细胞动作电位周期、新生大鼠肌细胞钠通道流、人体心脏克隆的多个延迟整流钾通道(盐酸非索非那定的浓度达到1×10-5M)均未见明显影响。

遗传毒性:盐酸非索非那定体外细菌回复突变试验、CHO/HGPRT正向突变试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。小鼠体内微核试验结果阴性。

生殖毒性:大鼠口服盐酸非索非那定150mg/kg (相当于推荐临床最大口服剂量下暴露量的3倍),观察到剂量依赖性的胚胎植入数量减少和植入后丢失增加,幼仔体重增加和存活率呈剂量相关性地下降。大鼠或家兔口服盐酸非索非那定300mg/kg (相当于推荐临床最大口服剂量下暴露量的4倍或31倍)未见致畸作用。

致癌性:小鼠18个月和大鼠24个月的研究中,口服盐酸非索非那定的剂量为150mg/kg(分别为推荐成人和儿童最大口服剂量下暴露量的3倍或5倍),未观察到致癌性。

【药代动力学】

国外研究表明

吸收

盐酸非索非那定吸收迅速,健康男性志愿者单次服用120mg盐酸非索非那定,平均血药浓度达峰时间为2.6小时。健康志愿者单次服用60mg,盐酸非索非那定最大血浆浓度为131ng/ml。其他同类研究所获得的研究结果相似,健康成年男性志愿者单次口服60mg和180mg片剂,平均最大血浆浓度分别为142和494ng/ml。盐酸非索非那定在口服日剂量240mg(120mg,一日2次)以内时,其药代动力学呈线性。

分布

盐酸非索非那定与血浆蛋白结合率为60%~70%,主要血浆结合蛋白为白蛋白和α1酸性糖蛋白。

消除

健康志愿者服用60mg,一天2次后,非索非那定的消除半衰期为14.4小时。

人体质量平衡研究结果表明,约80%和11%的[14C]-盐酸非索非那定分别在粪和尿中回收。由于尚未建立盐酸非索非那定的绝对生物利用度,目前尚不能确定粪中的盐酸非索非那定成份为未吸收药物抑或来自胆管排泄。

代谢

约有总用药量的5%被代谢。

特殊人群

老年试验者 在老年的受试者中(≥65岁),非索非那定的最高血药浓度水平较正常的试验者(<65岁)高99%。平均消除半衰期与健康志愿者相似。

儿童患者 一项在7~12岁儿童过敏性鼻炎患者和健康成人受试者进行的研究中,口服本品60mg,儿童受试者的曲线下面积(AUC)比接受相同剂量的健康成人试验者大56%。而口服30mg盐酸非索非那定的儿童患者的血药浓度显示与给予60mg的成人类似。

肾脏损伤 在有轻微到中度(肌氨酸酐清除率41~80 ml/min)和严重的(肌氨酸酐清除率11~40ml/min)肾脏损伤的病人中,非索非那定的最高血浆水平分别增加87%和111%,平均消除半衰期分别延长59%和72%。在透析病人(肌氨酸酐清除率≤10ml/min)中最高血浆水平增加82%,半衰期延长31%。基于生物利用度和半衰期的增加,推荐60mg一天1次作为肾脏功能降低的病人的开始剂量。(参见用法用量)。

肝损伤 盐酸非索非那定在肝脏疾病患者中的药代动力学与健康受试者相似。

【贮    藏】

遮光、密封,在干燥处保存。

【包    装】

铝塑包装,12片/板/盒。

【有 效 期】

24个月

【执行标准】

YBH09072004

批准文号】

国药准字H20040901

【生产企业】

企业名称:江苏恒瑞医药股份有限公司