盐酸雷洛昔芬片

【药品名称】

通用名称:盐酸雷洛昔芬片

商品名称:贝邦®

英文名称:Raloxifene  Hydrochloride  Tablets

汉语拼音:Yansuan  Leiluoxifen  Pian

【成     份】

本品主要成份为盐酸雷洛昔芬,其化学名称为:2-(4-羟基苯基)-3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰基}-6-羟基苯并[b]噻吩盐酸盐。                                                                                                                                     

分子式:C28H27NO4S•HCl

分子量:510.05

【性      状】

本品为薄膜衣片,除去包衣后显淡黄色。

【适 应 症】

主要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。

【规     格】

 60 mg

【用法用量】

推荐剂量是口服每日一次,每次60mg(一片)。可以在一天中的任何时候服用且不受进餐的限制。老年人无需调整剂量。由于疾病的自然过程,雷洛昔芬需要长期使用。通常建议饮食钙摄入量不足的妇女服用钙剂和维生素D。或遵医嘱。

【不良反应】

所有参加骨质疏松症的治疗和预防研究的13,000名绝经后妇女在治疗期为6至60个月中出现的不良反应均做记录。绝大多数的不良反应通常无需停止治疗。

在预防研究人群中出现因任何不良反应而中断治疗者,在581名使用雷洛昔芬片的个体中为10.7%,而在584名使用安慰剂治疗的个体中为11.1%。在治疗研究人群中由于任何不良事件而中断治疗者在2,557名接受雷洛昔芬片治疗的患者中为12.8%,而在2,567名安慰剂治疗患者为11.1%。

在临床研究中与使用雷洛昔芬有关的不良反应在下列表格中总结:非常常见(≥1/10),常见(≥1/100,<1/10),不常见(≥1/1,000,<1/100),罕见(≥1/10,000,<1/1,000),非常罕见(<1/10,000),未知(从已知数据不能预测)。

血管异常

非常常见:血管舒张(潮热)

不常见:静脉血栓栓塞事件,包括深静脉血栓、肺栓塞、视网膜静脉血栓、浅静脉血栓性静脉炎

骨胳肌肉和结缔组织异常

常见:小腿痛性痉挛

全身异常和给药部位状况

非常常见:流感症状

常见:外周水肿

 

与使用盐酸雷洛昔芬片有关的不良反应在雷洛昔芬治疗组和安慰剂组之间有显著差异的(p<0.05),叙述如下:

与安慰剂比较使用盐酸雷洛昔芬片的患者血管扩张(潮热)的发生轻度增加(骨质疏松症的预防研究,绝经后2至8年的妇女中,盐酸雷洛昔芬片和安慰剂分别为24.3%和18.2%;骨质疏松症的治疗研究,在平均年龄66岁的妇女中,盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的血管扩张发生率分别为10.6%和7.1%),这项不良反应多数出现在开始治疗的6个月,在以后则极少出现。

在一项10101人的既往有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女(RUTH)的研究中,雷洛昔芬治疗组,血管扩张(潮热)的发生率为7.8%;而在安慰剂组为4.7%。

 所有安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中静脉血栓栓塞事件,包括深静脉血栓,肺栓塞和视网膜静脉血栓发生的频率约0.8%或3.22例/每1,000患者年。与安慰剂比较盐酸雷洛昔芬片治疗的相对危险性为1.60(CI0.95,2.71)。开始治疗的4个月静脉血栓栓塞事件的危险性最大。浅静脉血栓性静脉炎的发生率少于1%。

RUTH研究中,静脉血栓栓塞事件发生频率,在雷洛昔芬治疗组大约为2.0%或3.88例每1000患者每年,安慰剂组约为1.4%或2.70例每1000患者每年。RUTH研究中总静脉血栓栓塞事件的危险率为:HR=1.44,(1.06~1.95)。浅表静脉血栓栓塞事件在雷洛昔芬治疗组为1%,安慰剂组为0.6%。

观察到的另一个不良反应为小腿痛性痉挛(在预防研究人群中雷洛昔芬和安慰剂分别为5.5%和1.9%。在治疗研究人群中盐酸雷洛昔芬片和安慰剂的发生率分别为9.2%和6.0%)。RUTH研究中,腿部痉挛在12.1%的雷洛昔芬治疗组患者和8.3%的安慰剂组患者中出现。

据报道,接受盐酸雷洛昔芬片治疗患者流感症状的发生率为16.2%,接受安慰剂治疗患者的发生率为14.0%。

还观察到一个不具统计意义的改变(p>0.05),但有明显的剂量趋势。即外周水肿在预防研究人群盐酸雷洛昔芬片组和安慰剂组分别为3.1%和1.9%,在治疗研究人群中的发生率分别为7.1%和6.1%。

RUTH研究中,外周水肿在14.1%的雷洛昔芬治疗组患者和11.7%的安慰剂组患者中出现,有统计学意义。

.有报道在安慰剂对照的雷洛昔芬治疗骨质疏松的临床研究中,雷洛昔芬治疗期间血小板数目轻度减少(6%~10%)。

极少病例出现AST和/或ALT轻度增加,不能排除是雷洛昔芬所致,在安慰剂人群中发生的频率相似。

在一项记录有冠心病史或者冠脉事件的风险升高的绝经后妇女的研究(RUTH)中,另外的不良反应胆石症发生率在雷洛昔芬治疗组为3.3%:而在安慰剂组为2.6%。雷洛昔芬治疗组胆囊切除术发生率为2.3%:而在安慰剂组为2.0%,两者间无显著差异。

盐酸雷洛昔芬片(n=317)与持续的联合(n=110)激素替代治疗(HRT)或周期(n=205)HRT的几个临床研究相比,雷洛昔芬治疗时乳腺症状和子宫出血的发生率显著低于任何一种HRT治疗方案。

下列不良反应事件为上市后报告:

血液和淋巴系统异常

非常罕见:血小板减少

肠胃异常

非常罕见:肠胃症状例如:恶心,呕吐,腹痛,消化不良

一般异常和给药部位状况

罕见:外周水肿

检查

非常罕见:血压升高

神经系统异常

非常罕见:头痛,包括偏头痛

皮肤和皮下组织异常

非常罕见:皮疹

生殖系统和乳腺异常

非常罕见:轻度乳腺症状,如疼痛、增大和压痛

血管异常

罕见:静脉血栓栓塞反应

非常罕见:动脉血栓栓塞反应

【禁       忌】

以下患者禁用:

1.可能妊娠的妇女。

2.患有或既往患有静脉血栓栓塞性疾病者(VTE),包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓者。

3.对雷洛昔芬或片中所含的任何赋形剂成份过敏者。

4.肝功能减退包括胆汁瘀积者。

5.严重肾功能减退者。

6.原因不明的子宫出血者。

7.雷洛昔芬不能用于有子宫内膜癌症状和体征的患者、因为对这类患者的安全性尚未充分研究。

【注意事项】

雷洛昔芬可增加静脉血栓栓塞事件的危险性,这点与目前使用的激素替代治疗伴有的危险性相似。对任何原因可能造成静脉血栓事件的患者均需考虑治疗利弊的平衡。盐酸雷洛昔芬片在一些因疾病或其它情况而导致制动延长的患者中应停药。在出现上述情况时立即或在制动之前3天停药。直到上述情况被解决或患者可以完全活动才能再次开始使用盐酸雷洛昔芬片。

在一项既往患有冠心病或者具有冠状动脉事件高发风险的绝经后妇女患者的研究中,与安慰剂比较,雷洛昔芬不影响心肌梗死、需入院治疗的急性冠脉综合症、总体死亡(包括总体心血管死亡)或中风的发病率。但是,由于中风而导致的死亡增加,中风死亡的发生率在安慰剂组为1.5/1000妇女/年,在雷洛昔芬组为2.2/1000妇女/年。因此,在给有中风病史或其他明显的中风危险因素(例如暂时性缺血发作或心房颤动)的绝经后妇女处方雷洛昔芬时应该考虑到这一点。

没有盐酸雷洛昔芬片引起子宫内膜增生的证据。在盐酸雷洛昔芬片治疗期间的任何子宫出血都属意外并应请专科医师做全面检查。雷洛昔芬治疗期间最常见的子宫出血的原因是内膜萎缩和良性内膜息肉。绝经后妇女接受雷洛昔芬治疗的4年中,报道的良性内膜息肉为0.9%,而安慰剂治疗妇女为0.3%。

雷洛昔芬主要在肝脏代谢。肝硬化和轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)的患者单次使用雷洛昔芬的药代学与健康者比较,血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍,并与总胆红素水平相关。盐酸雷洛昔芬片在肝功能不全的妇女中的安全性和有效性未得到进一步的评价以前,此药不被推荐用于这类患者。如发现血清总胆红素,γ-谷氨酰转移酶,碱性磷酸酶,ALT和AST在治疗中如有升高,就应严密监测。

有限的临床资料提示:在那些伴发因口服雌激素造成的高甘油三酯血症(>5.6mmol/L)的患者中,雷洛昔芬可能会引起其血清甘油三酯水平的进一步上升。因此当有此类病史的患者使用雷洛昔芬时应监测血清甘油三酯水平。

.对于盐酸雷洛昔芬片在乳腺癌患者中的安全性尚无足够的研究。目前没有关于盐酸雷洛昔芬片单用或联合治疗早期或晚期乳腺癌的临床资料,因此只有当患者已完成针对其乳腺癌的治疗,包括辅助治疗后再应用盐酸雷洛昔芬片进行骨质疏松的预防及治疗。

因为与全身雌激素合用的安全性信息有限,因此不推荐同时使用。

盐酸雷洛昔芬片对减少血管扩张(潮热)无作用,对其他与雌激素缺乏有关的绝经期症状也无效。

盐酸雷洛昔芬片中含有乳糖。患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解素不足或葡萄糖半乳糖吸收障碍的患者不应服用盐酸雷洛昔芬片。

尚不清楚雷洛昔芬对驾驶和机器操作能力的影响。

运动员慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

雷洛昔芬仅用于绝经后妇女。

雷洛昔芬在有妊娠可能的妇女中禁用。怀孕妇女摄入雷洛昔芬可能引起胎儿损害。如果妊娠妇女误服或在服用该药期间妊娠,应向患者说明对胎儿的可能损害(参见药理毒理)。

尚不知雷洛昔芬是否经乳汁排出,所以哺乳妇女不推荐使用雷洛昔芬。雷洛昔芬可能影响婴儿的发育。

【儿童用药】

不适用。

【老年用药】

无特殊说明,参见[用法用量]。

【药物相互作用】

1. 同时摄入碳酸钙或含铝和氢氧化镁的抗酸剂对全身使用雷洛昔芬不影响。

2.同时服用雷洛昔芬和华法令不改变两种化合物的药代动力学。但发现能轻度减少凝血酶原时间,所以当雷洛昔芬与华法令或其他香豆素类衍生物合用时需要监测凝血酶原时间。对已经接受香豆素抗凝的药物的患者雷洛昔芬对凝血酶原时间的作用可能在治疗后几周内出现。

3.雷洛昔芬不影响对单次作用甲基强的松龙的药代动力学。

4.雷洛昔芬不影响地高辛曲线下面积(AUC)的稳定状态,地高辛的药物最大浓度(Cmax)的增加少于5%。

5.在雷洛昔芬预防和治疗的临床研究中评价了同时服药物对雷洛昔芬血浆浓度的影响。经常同服的药物包括:对乙酰氨基酚,非甾体类抗炎药(如乙酰水杨酸,布洛芬和萘普生)。口服抗生素,H1拮抗剂,H2拮抗剂,和苯二氮卓类。未发现同服药物对雷洛昔芬血浆浓度的临床影响。

6.若需要治疗阴道萎缩的症状,可以在临床治疗方案中同时经阴道使用雌激素制剂,与安慰剂比较使用雷洛昔芬的患者中局部雌激素的使用例数未见增加。

7.雷洛昔芬在体外与华法令,苯妥因钠和三苯氧胺之间无相互作用。

8.雷洛昔芬不宜与消胆胺(或其他阴离子交换树脂)同时服用,它可显著减低雷洛昔芬的吸收和肠肝循环。

9.与氨苄青霉素同服会减低雷洛昔芬的峰浓度,但由于不影响整体的吸收量和清除率,雷洛昔芬可以与氨苄青霉素同服。

10.雷洛昔芬可轻度增加激素结合球蛋白的浓度,包括性激素结合球蛋白(SHBG),甲状腺素结合球蛋白(TBG)和皮质激素结合球蛋白(CBG),使相应的总的激素浓度增高,但并不影响自由激素的浓度。

【药物过量】

还没有人体用药过量的报告。一项每日摄入600mg共8周的研究和120mg超过2500绝经后妇女参加疗程3年的研究,均具有良好的耐受性。

在上市后的自发报告中,极罕见有药物过量的报道(<0.01%)。最高的药物过量剂量为约1.5克。没有和药物过量相关的死亡报告。在成人中,单次服药剂量超过120毫克后报告的症状包括:腿痉挛、眩晕。在一些报告中,没有因为药物过量而导致的不良事件。

在小于2岁的儿童中发生的偶然药物过量的报道中,报道的最大剂量为180mg。在儿童中报道的症状包括:共济失调、眩晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤、潮红、碱性磷酸酶升高。

没有针对盐酸雷洛昔芬的特殊解毒剂。

【药理毒理】

作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM),雷洛昔芬对雌激素作用的组织有选择性的激动或拮抗活性。它是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和LDL-胆固醇)的激动剂,但对下丘脑、子宫和乳腺组织无此激动作用。

雷洛昔芬的生物学作用,如同雌激素一样是通过与高亲和力的雌激素受体结合和基因表达的调节为介导的。这种结合引起不同组织的多种雌激素调节基因的不同表达。最近的资料表明雌激素受体至少可以通过两种具有不同配体、组织和/或基因特异性的旁路调节基因表达。

1.骨骼的作用

绝经后体内可利用的雌激素减少,导致骨吸收明显增强,骨量丢失和骨折的危险性显著增加。绝经后的前10年内骨丢失明显加快,尽管骨形成也代偿性加快,但不足以补偿骨吸收增强所致的骨丢失。其它可能引起骨质疏松症的危险因素包括绝经早;骨量减少(至少低于峰值骨量的-1SD以下);体形瘦;白人和亚洲人种以及骨质疏松症家族史者。替代治疗通常可以逆转骨吸收过快。在绝经后骨质疏松妇女中,雷洛昔芬可以降低椎体骨折的发生率,保持骨量和增加骨矿盐密度(BMD)。

基于这些危险因素,雷洛昔芬预防骨质疏松症适用于绝经10年以内的妇女,并且其脊椎BMD在正常青年人均值的1.0至-2.5SD之间者,主要考虑到高龄时会发生骨质疏松性骨折的危险。同样,雷洛昔芬治疗骨质疏松症适用于那些脊柱BMD在正常青年人均值-2.5SD以下的骨质疏松症或伴有椎体骨折者,无论其骨密度如何。

雷洛昔芬降低骨吸收;对骨的作用表现为血清和尿的骨转换标志物水平下降,放射性钙动力研究提示骨吸收降低,同时BMD增加和骨折发生率降低。

2.对脂代谢和心血管危险因素的影响

临床研究表明雷洛昔芬每日60mg能显著降低总胆固醇(3%~6%)和LDL-胆固醇(4%~10%)。妇女的基础胆固醇水平最高者降低的幅度也最大。HDL-胆固醇和甘油三酯水平无明显变化。经过3年雷洛昔芬治疗使纤维蛋白原降低(6.71%)。在骨质疏松症的治疗研究中,与安慰剂比较需要开始降血脂的患者较少。在入选骨质疏松症治疗研究的患者中,经过雷洛昔芬治疗4年未发现其对心血管事件的发生风险有不良影响。

接受雷洛昔芬治疗期间的静脉血栓栓塞事件的相对危险度与安慰剂比较为1.60(CI 0.95,2.71),与雌激素或性激素替代治疗比较相对危险度为1.0(CI 0.3,6.2)。在治疗的最初4个月内血栓栓塞性疾病的危险性最大。

3.对子宫内膜和盆底的影响

临床研究发现,雷洛昔芬对绝经后子宫内膜无刺激作用。通过对各个剂量组共831名妇女进行了近3,000次经阴道超声检查发现,与安慰剂比较,雷洛昔芬与点状出血或阴道流血或子宫内膜增生无相关性。经过雷洛昔芬治疗的妇女其子宫内膜厚度保持不变,与安慰剂组比较无差别。治疗3年后经阴道超声判断子宫内膜厚度增加至少5mm者,在221名雷洛昔芬60mg/日治疗妇女中的发生率为1.9%,在219名安慰剂治疗组为1.8%。雷洛昔芬和安慰剂治疗组报告子宫出血的发生率无差异。

使用雷洛昔芬60mg/日治疗6月所有患者的子宫内膜活检未见增生。此外一项使用日推荐剂量2.5倍的研究中也未见到内膜增生和子宫体积增大。

在骨质疏松症治疗研究的4年中对受试者(1,644名患者)每年进行子宫内膜厚度评价,经过4年的治疗,雷洛昔芬治疗组子宫内膜的厚度与基线时比较无改变。雷洛昔芬和安慰剂组比较妇女发生阴道出血(点状出血)和阴道分泌物增加的发生率无差别。

接受雷洛昔芬治疗的妇女因子宫脱垂需要外科手术干预者比安慰剂组明显减少。通过分析雷洛昔芬3年治疗的安全性信息发现:雷洛昔芬治疗不会增加盆底松驰及盆底手术的频率。

雷洛昔芬治疗4年,子宫内膜癌和卵巢癌的危险性未见增加。绝经后妇女经雷洛昔芬治疗4年良性子宫内膜息肉的发生率为0.9%,而安慰剂治疗组为0.3%。

4.对乳腺组织的作用

雷洛昔芬对乳腺组织无刺激作用。根据所有安稳剂对照研究结果发现,雷洛昔芬治疗组发生乳腺症状的频率和严重程度均与安慰剂组无差别(无肿胀、压痛和乳腺疼痛)。

经过为期4年的骨质疏松症治疗研究(包括7,705名患者)发现,与安慰剂比较,接受雷洛昔芬治疗可以降低所有乳腺癌发生的风险62%(RR0.38,CI0.21,0.69)。其中降低浸润性乳腺癌的发生风险71%(RR0.29,CI 0.13, 0.58),降低雌激素受体(ER)阳性的浸润性乳腺癌的风险79% (RR0.21,CI 0.07, 0.50)。雷洛昔芬对ER阴性的乳腺癌的发生风险无影响。这些观察支持雷洛昔芬对乳腺组无内在的雌激素刺激活性。雷洛昔芬治疗超过4年后对乳腺癌的影响不详。

5.对认知功能的影响

未发现对认知功能的不良影响。

临床前安全性资料:

致癌性:一项为期2年的大鼠诱癌研究发现,在大剂量雌性组(279mg/kg/day)卵巢颗粒和鞘细胞肿瘤增加。该组雷洛昔芬的全身量(AUC)相当于绝经后妇女摄入每日60mg剂量的400倍。另一项为期21个月的小鼠诱癌研究表明,雄性予以41或210mg/kg雷洛昔芬(为人用暴露量的4.7或24倍),睾丸间质细胞肿瘤、前列腺腺瘤和前列腺腺癌发生率增加,雄性210mg/kg剂量组的前列腺平滑肌瘤发生率增加。雌性小鼠给予9至242mg/kg剂量(雷洛昔芬的全身暴露量为服用60mg剂量绝经妇女的0.3到34倍)卵巢上皮样肿瘤的发生率增加,包括来源于颗膜和鞘细胞的良性和恶性肿瘤和良性上皮细胞肿瘤。这些研究中的雌性啮齿类动物治疗均处在生育期,此时卵巢有功能并对激素刺激呈高反应。与这些啮齿类动物不同的是绝经后妇女卵巢功能对生殖类激素的刺激相对无反应。

遗传毒性:在代谢活化和非代谢活化条件下,雷洛昔芬细菌突变Ames试验阴性;大鼠肝细胞非程序DNA合成试验,小鼠淋巴细胞哺乳动物细胞突变试验,中国仓鼠卵母细胞染色体畸变试验,中国仓鼠体内姊妹染色体交换试验和小鼠体内微核试验均未发现雷洛昔芬有遗传毒性。

生殖毒性:在所有的实验系统组合中均未发现雷洛昔芬的生殖毒性。观察雷洛昔芬药理作用的同时观察了其对生殖和发育的影响。雷洛昔芬在每天每公斤0.1mg到10mg的剂量范围内能破坏雌性大鼠的发情周期,但在治疗结束后不延缓受孕,仅空白期稍降低,孕期延长和改变胎鼠发育的时间。在着床前给药,雷洛昔芬可以延缓和破坏着床导致孕期延长和仔鼠外形变小,但子代的发育到断奶不受影响。家兔和大鼠中进行了致畸研究,家兔出现了流产和极少的室间隔缺损(≥0.1mg/kg)和脑积水(≥10mg/kg),大鼠的胚胎发育延迟,肋骨变形和肾脏空洞形成(≥1mg/kg)。

雷洛昔芬在大鼠子宫中有抗雌激素作用并可预防大鼠和小鼠的雌激素依赖性乳房肿瘤的生长。

【药代动力学】

吸收  雷洛昔芬在口服后迅速吸收,口服剂量的大约60%被吸收。进入循环前被大量葡糖醛化。绝对生物利用度为2%。达到平均最大血浆浓度的时间取决于雷洛昔芬和其葡糖醛化代谢物全身内转换和肠肝循环。

分布  雷洛昔芬在全身广泛分布。分布容积不依赖于剂量。雷洛昔芬与血浆蛋白紧密结合(98%~99%)。

代谢 雷洛昔芬大部分经首过代谢为葡糖醛基结合物:雷洛昔芬-4’-葡糖苷酸,雷洛昔芬-6-葡糖苷酸和雷洛昔芬-6,4’-葡糖苷酸。未检出其他代谢物。雷洛昔芬仅占其与葡糖苷酸代谢物结合浓度的1%。通过肠肝循环维持雷洛昔芬的水平,血浆半衰期为27.7小时。通过单次用药的结果可以推测多次用药的药代动力学。增加雷洛昔芬的剂量导致血浆时间浓度曲线下面积(AUC)增加的较按比例的推算值略低。

排泄  吸收入体内的雷洛昔芬及其葡糖苷酸代谢物的绝大部分在5日内被排泄,主要通过粪便排泄,经尿排出的部分少于6%。                                                                                    

特殊人群  肾功能不全:少于总剂量的6%经尿中排出,一项人群的药代动力学研究表明,经净体质量校正的肌酐清除率降低47%会导致雷洛昔芬的清除降低17%和雷洛昔芬结合物的清除降低15%。肝功能不全:肝硬化和轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)单次使用雷洛昔芬的药代动力学与健康者比较,血浆雷洛昔芬的浓度比对照者约高2.5倍并与胆红素水平相关。

【贮     藏】

遮光,密闭,30℃以下干燥处保存。

【包     装】

铝塑包装,(1)7片/板/盒,(2)10片/板/盒。

【有 效 期】

 36个月。

【执行标准】

YBH10992005

【批准文号】

国药准字H20050899

【生产企业】

企业名称:江苏恒瑞医药股份有限公司