噻托溴铵粉吸入剂

【通用名称】 噻托溴铵粉吸入剂

【商品名称】 思力华 Spirva™

【英文名称】 Tiotropium Bromide Powder for Inhalation

【成份】 主要成份为噻托溴铵 化学名称为:(1α, 2β,4β,5α,7β)3-恶-9氨翁三环[3,3,1,02.4]壬烷,7-[(羟基-二-2-噻吩乙酰)氧基]-9,9-二甲基,溴,一水合物

【性状】

本品为硬胶囊,内容物为白色粉末。

【适应症】

噻托溴铵是一个支气管扩张剂,适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗,包括慢性支气管炎和肺气肿,伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

【规格】

18微克(按噻托铵计,相当于噻托溴铵一水合物22.5微克)。

【用法用量】

噻托溴铵的推荐剂量为每日一次,每次应用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入一粒胶囊本品只能用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。

特殊人群

老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。

肾功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。然而,对于中到重度肾不全患者(肌酐清除率≤50ml/分钟),与其他主要经肾脏排泄的药物一样,应对噻托溴铵的应用予以密切监控(参见“注意事项”)。

肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵(参与“药代动力学”) 尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验,因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。 使用指导 以下方法用于指导患者使用HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。

记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。HandiHaler(药物吸入器)吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的,不得用于其它任何药物。您的HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置可以连续使用一年。

HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置包括:

1)防尘帽

2)吸嘴

3)基托

4)刺孔按钮

5)中央室

1.向上拉打开防尘帽,然后打开吸嘴。

2.从疱状包装中取出一粒胶囊(只在用前即刻取出),将其放入中央室中,如图所示,无论以何种方式放置胶囊均可。

3.用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声,保持防尘帽敞开。

4.手持HandiHaler(药粉吸入器)装置使吸嘴向上,将绿色刺孔按钮完全按下一次,然后松开,这样可在胶囊上刺出许多小孔,当您吸气时药物便可释放出来。

5.完全呼气(先做一次深呼吸)。 注意:无论何时都应避免呼气到吸嘴中。

6.举起HandiHaler(药粉吸入器)装置放在嘴上,用嘴唇紧紧含住吸嘴,保持头部垂直,缓慢地深吸气,其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满时,尽可能长时间地屏住呼吸,同时从嘴中取出HandiHaler(药粉吸入器)装置,重新开始正常呼吸。重复步骤5和6一次,胶囊中的药物即可完全吸出。 7.再次打开吸嘴,倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽,将HandiHaler(药粉吸入器)装置保存起来。

清洁您的HandiHaler(药粉吸入器)吸入装置:每月清洁一次HandiHaler(药粉吸入器)装置。打开防尘帽和吸嘴,然后向上推起刺孔按钮打开基托,用温水全面淋洗吸入器以除去粉末,将HandiHaler(药粉吸入器)装置置纸巾上吸去水分,之后保持防尘帽,吸嘴和基托敞开,置空气中晾干,需24小时。因此,应在刚用过之后进行清洁,这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的薄纸清洁。

A.沿着疱状包装上的穿孔将疮状条板分为两板。

B.揭开疱眼背面的铝箔(只在使用前即刻),使用一粒胶囊完全露出。

C.取出胶囊

【不良反应】

a)在共有906例患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验中,最经常发生的不良反应为口干。大约14%的患者发生口干。口干反应通常较轻微且随着持续治疗该反应会消失。

b)下表所列的是该种不良反应的报告率,这些资料来自患者接受噻托溴铵治疗1年的临床试验(根据WHO器官系统分级):

不良反应 频率

全身过敏反应: 少见(即>0.1%,<1%)

胃肠道系统失常:

口干 非常常见(即>10%) 便秘 常见(即>1%,<10%)

心率和节律失常:

心动过速 少见(即>0.1%,<=1%

心悸 少见(即>0.1%,<1%)

抵抗力系统失常:

念珠菌感染 常见(即>1%,<10%)

呼吸系统失常:

鼻窦炎 常见(即>1%,<10%)

咽炎 常见(即>1%,<10%)

泌尿系统失常:

排尿困难 少见(即>0.1%,<1%)

尿潴留 少见(即>0.1%,<=1%

所有列为常见的不良事件均指与安慰剂组相比报导发生频率超过1%至2%。 上市后经验:已收到关于关于恶心,声音嘶哑和头晕的自发性不良反应报告。

c)关于个别严重和/或经常发生的不良反应

COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应

COPD患者抗胆碱能治疗最常见的不良反应为口干。大部分病例口干症状较轻微。总的来说,口干发生在治疗后的第3至第5周。口干症状通常在患者持续治疗后消失。在906名患者用药1年的临床试验中,因口干不良反应而终止试验的有3名患者(占总治疗患者数的0.3%)。

在用药1年的临床试验中,个别病例所报告的严重且持续的不良反应为便秘和尿潴留。尿潴留只见于有易患因素的老年男性(如前列腺肥大)。

应用噻托溴铵后有个别例发生室性心动过速和房颤,通常见于易感病人。

和所有吸入治疗一样,噻托溴铵可能引起吸入刺激导致的支气管痉挛。

自发性不良反应报告的过敏反应包括血管性水肿、皮疹、风疹和皮肤瘙痒。

d)不良反应的药理学分类

有许多器官系统和功能是受副交感神经系统控制的,因此易受抗胆碱能制剂的影响。全身性抗胆碱能作用可能有关的不良反应包括口干、咽干、心率增加、视力模糊、青光眼、排尿困难、尿潴留和便秘。另外,吸入噻托溴铵患者可发生上呼吸道刺激现象。口干和便秘的发生率随年龄增长而增加。

【禁忌】 噻托溴铵吸入性粉末禁用于对噻托溴铵,阿托品或其衍生物,如异丙托溴铵或氧托溴铵或本产品的赋形剂乳糖有过敏反应的患者。

【注意事项】

噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药,不应用作支气客痉挛急性发作的初始治疗,即抢救治疗药物。

在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。

在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。

与其它抗胆碱能药物一样,对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。

吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。

与所有主要经肾脏排泄的药物一样,对于中、重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者,只有在预期利益大于可能产生的危害时,才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验(参见„药代动力学“)。

患者须注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内呆能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象,应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。

口干,是由抗胆碱能治疗引起的,长期可引起龋齿。

噻托溴铵的使用不得超过一天一次(参见”药物过量“)。

未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性,未有证明显示会影响驾驶和操作机器的能力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

对于噻托溴铵来说,没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。参见毒理学资料。

没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究,少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。

因此,噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女,除非预期的利益超过可能对未出生胎儿或婴儿带来的危险。

【儿童用药】

参见“用法用量”

【老年用药】

参见“用法用量”。

【药物相互作用】

尽管未进行过正式的药物相互作用研究,但噻托溴铵吸入性粉末与其它药物同时使用未发现不良反应,这些药物包括拟交感的支气管扩张剂,甲基黄嘌呤、口服或者吸入性甾体类药物等,为通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物。

噻托溴铵与其它抗胆碱能药物合用未过行过研究,因此不推荐与其它抗胆碱能药物合用。

【药物过量】

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。

然而,健康志愿者单次吸入达340微克的噻托溴铵后未出现全峰性的抗胆碱能不良作用。另外,健康志愿者每日一次吸入170微克的噻托溴铵,用药7天,除口干,未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者进行的多剂量研究中,当用每日最高剂量为43微克的噻托溴铵治疗4周后,未观察到显著的不良反应,由于疏忽而经口服入噻托铵胶囊引起急性中毒是不太可能的,因其口服生物利用度很低。

【药理毒理】

药理学特性

噻托溴铵是一个长效,特异性的抗毒蕈碱药物,临床上通常称作为抗胆碱能药物。通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合,噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用。其对素蕈碱受体亚型M1-M5有相似的亲和力。在呼吸道中,噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制M3受体,可引起平滑机松驰。此作用呈剂量依赖性,并可持续24小时以上,作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢,其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物,噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的,由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性(气道)作用,而非全身性作用。

噻托溴铵与M3受体的解离比与M3受体快,在体外研究中,其对M3的受体亚型选择性高于M2。高效而且与受体解离缓慢使得噻托溴铵在临床上成为慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者显著而长效的支气管扩张药。

临床研究包括:对总数为2663例患者进行的4个为期一年,和2个为期6个月的随机、双盲研究(其中1308例授受噻托溴铵治疗)。为期一年的研究由两个安慰剂对照试验和两上异丙托溴铵对照试验组成;两个为期6个月的试验均用沙美特罗(salmetero)和安慰剂作对照。这些研究包括对肺功能以及对呼吸困难、病情加重和与健康相关的生活质量的测定。

上述研究中,噻托溴铵每日一次给药,在首次给药后30分钟内使肺功能(1秒钟用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC))得到显著改善,并持续24小时。用药第三天时,支气管扩张效应基本达到稳态,药效学稳态在一周内达到。根据患者每日测定的结果,表明噻托溴铵(SpirvaTM)显著改善早、晚的PEFR(峰值呼气流速)。噻托溴铵在一年的给药期内一直保持其支气扩张作用,而无耐受现象发生。 对96例慢性阻塞肺疾病(COPD)患者进行的随机、安慰剂对照临床研究证明,与安慰剂相比,治疗组在给药的24小时间隔期间支气管保持扩张,无论噻托溴铵的给药时间是在早上还是晚上。

长期临床试验(为期6个月和1年)证明了下列结果:

噻托溴铵显著改善呼吸困难(用马哈拉转换呼吸困难指数评价),这种改善在整个治疗期间一直保持。 临床前安全性资料(毒理学) 常规的安全药理学(一般药理学)试验、长期毒性试验和生殖毒性试验等研究所观察到的结果均可由噻托溴铵的抗胆碱能特性来解释,特别如动物摄食量下降、体重增加受抑制、口干和鼻干、泪液和唾液分泌减少、瞳孔放大和心率增加等反应。长期毒性试验观察到其它有关作用的:大鼠和小鼠的轻度呼吸道刺激反应表现为鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改变,大鼠前列腺炎伴随膀胱蛋白沉积和结石。

只有在产生母体毒性的剂量水平,才能观察到对妊娠、胚胎/胎儿的发育、分娩或围产期发育的有害作用。

(前列腺炎)的作用和生殖毒只在局部或全身给药剂量超过治疗剂量的5倍以上才观察到。基因毒性和致癌性研究未观察到对人类的危害。

【药代动力学】

a)概述

噻托溴铵是非手性四价铵化合物,在水中少量溶解。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时,大部分药物沉积在胃肠道,只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用于高于推荐治疗的高剂量得来的。

B)活性成份的特性

吸收:给年轻的健康志愿者吸入干粉后,测得的绝对生物利用度为19.5%,提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物)和体外试验结果可以推测,噻托溴铵在胃肠道吸收差(10-15%)。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2-3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性,食物不影响它的吸收。

分布:该药与血浆蛋白结合率达72%,分布容积为32L/kg。在稳态时,COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17-19pg/ml,其后以多室模型的方式迅速下降,稳态的血药谷浓度为3-4pg/ml。肺的局部浓度未知,但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明,噻托溴铵不能通过知脑屏障。

生物转化:生物转化的程度非常小,年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄,从而证明了这一点。噻托溴铵是酯,经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸),二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明,一些药物(小于静注剂量的20%)经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种II相代谢物。体外肝微粒体试验表明,这一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。

因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中,参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2D6、2E1或3A。

消除:噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总消除率为880ml/min,个体之间变异性为22%。 静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74%)。吸入干粉后14%的剂量经尿排出,其余药物主要为在肠道未被吸收的药物,经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏消除率超过了肌酐清除率,表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入,2-3周后达到药代动力学稳态,其后无进一步的药物累积。

线性/非线性:静注和干粉吸入给药后在治疗范围内,噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

c)患者特异性

老年患者:正如所有主要经肾脏排泄的药物一样,老年患者噻托溴铵的肾清除率下降(年龄小于58岁的COPD患者,清除率为326ml/min;年龄大于70岁的COPD患者,清除率为163ml/min)。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%(年轻健康志愿者)下降至约7%(COPD患者),然而,与患者个体之间和个体内变异性(干粉吸入后AUC0-4增加了43%)相比,COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

肾功能不全患者:与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同,肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全(CLCR50-80ml/min),可使噻托溴铵血药浓度轻度增加(静注后AUC0-4增加39%)。在中重度肾功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min=,静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍(AUCO-4增加82%),干粉吸入后的血药浓度亦增加。

肝功能不全患者:肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。

噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74%),少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

儿科患者:参见“用法用量”

d)药代动力学和药理学特性之间的相关性 药代动力学和药理学特性之间无直接相关性。

【贮藏】

保存于25℃以下,不得冷冻。 请保存在儿童不易触及的安全之处!

【包装】 铝箔装 10粒胶囊/盒